Mei no Naisho xoay quanh cuộc sống của nhân vật chính Mei Haruna, một cậu bé có vẻ ngoài nữ tính, được mẹ – một phù thủy – nuôi dạy như một cô gái, và từ nhỏ luôn nghĩ rằng mình là con gái. Mẹ cậu là người thân duy nhất, nhưng sau khi bà qua đời, Mei chuyển đến một trường nữ sinh và sống trong ký túc xá của trường cùng với chú mèo biết nói Abel, cũng như cô bạn cùng phòng Fuuka Honjou, một thành viên của ủy ban kỷ luật.